Наследственный сфероцитоз обусловлен генетическим дефектом восьмой хромосомы, который наследуется по аутосомно-доминантному типу. Примерно в 20% случаев ген отсутствует, и это новая мутация в хромосоме 8. Дефектный ген кодирует синтез аномальных мембранных белков, что приводит к дефектам мембраны эритроцитов. Наиболее распространенная аномалия обнаруживается в структуре белка спектрина. Его связывание с другими структурными белками также нарушается. В результате эритроциты имеют меньшую мембранную стабильность и гибкость, меняют свою форму - из двойного вогнутого диска превращаются в сферы. Сферические эритроциты жесткие и легко разрушаются в селезенке, что укорачивает их жизнь.